Detectan un nuevo biomarcador que podría alertar del alzhéimer antes de su aparición

Este nuevo marcador cambia su concentración antes de las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad El hallazgo lo han llevado a cabo un grupo investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). En la actualidad no existe ningún fármaco que frene el avance de la enfermedad de Alzheimer. En las tres últimas décadas se han ensayado más de 200 fármacos sin resultados positivos. En opinión de los expertos, una de las razones de la falta de eficacia de los fármacos podría deberse a que se están utilizando demasiado tarde, cuando ya hay una gran muerte neuronal, por lo que actuar en los inicios de la esta patología, es fundamental. Y para ello es necesario contar biomarcadores fiables que detecten esta patología cuando se están empezando a producir los primeros cambios en el cerebro, algo que puede ocurrir varias décadas antes de que se manifiesten los primeros síntomas de deterioro cognitivo. Hasta ahora se había prestado especial atención al péptido beta-amiloide, que se supone causante de la enfermedad y es detectable en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, “su uso como biomarcador se ve comprometido en fases tempranas. Se da la paradoja de que mientras sus niveles están aumentados en el cerebro de los enfermos de Alzheimer, el péptido beta-amiloide no enriquece el líquido cefalorraquídeo en la misma proporción porque queda secuestrado en las placas amiloides. De este modo, el beta-amiloide se usa como marcador para el alzhéimer cuando sus niveles están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo pero en fases tempranas es cuestionable interpretar sus cambios”, aclara Javier Sáez Valero, profesor del Área de Bioquímica y Biología Molecular de la UMH, que ha codirigido la investigación. De ahí que se necesiten otros biomarcadores adicionales para poder realizar un diagnóstico precoz. Por eso, en esta investigación, el equipo de Sáez-Valero se centró en otros fragmentos de la Proteína Precursora del Amiloide (APP) que se generan en paralelo al más conocido beta-amiloide, pero que no presentaran el problema de la agregación en cerebro. La Proteína Precursora del Amiloide (APP) se encuentra en la membrana de las neuronas y es cortada en distintos puntos por tres enzimas, denominadas secretasas alfa, beta y gamma. La alfa produce fragmentos inocuos, mientras que las otras dos dan lugar a proteínas que se acumulan en el exterior de la célula formando las placas, y que, según la hipótesis amiloide, causan los daños cerebrales. En todos los casos quedan fragmentos C-terminal en el interior de las neuronas, y en estos precisamente se ha fijado el equipo de Sáez-Valero. “Los fragmentos de C-terminal son los que hemos encontrado de manera inesperada en el líquido cefalorraquídeo. Hasta el momento no se había considerado la posibilidad de que estos fragmentos pudieran evaluarse en el líquido cefalorraquídeo”, explica Javier Sáez-Valero. El trabajo se ha publicado recientemente en Scientific Reports, revista del grupo Nature. En él han participado los doctores García-Ayllón y Lopez-Font y la Licenciada Boix, del grupo de Sáez-Valero. En esta línea de trabajo, los investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante han demostrado que uno de estos fragmentos terminales de la Proteína Precursora del Amiloide (APP), que se creía que no era estable, sí lo es y además está aumentado en líquido cefalorraquídeo de personas con diagnóstico clínico de Alzheimer, así como en las primeras fases de la enfermedad. También han comprobado que los niveles de este fragmento están aumentados en el líquido cefalorraquídeo de sujetos con una forma de aparición temprana de Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada. De igual forma se midieron los niveles de este nuevo biomarcador en personas con síndrome de Down, que expresan niveles anormalmente altos del β-amiloide por su trisomía genética, ya que el gen de esta proteína se encuentra en el cromosoma 21 triplicado. En esta población el diagnóstico es genético y definitivo, por lo que es muy útil para corroborar la potencialidad de un biomarcador. Este es un paso esperanzador, pero los autores del estudio advierten que todavía queda un largo camino de desarrollo antes de poder trasladar sus resultados a la clínica hospitalaria, ya que se deben caracterizarse mejor los nuevos fragmentos de APP y desarrollar protocolos de medida más fáciles y reproducibles que los aplicados en la investigación. El grupo del investigador Sáez-Valero, también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III para mejorar en la lucha contras las enfermedades neurodegenerativas y neurológicas. La Dra. García-Ayllón pertenece a la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO). Además, destacan la colaboración con investigadores clínicos, los Dres. del Hospital Sant Pau de Barcelona Juan Fortea y Alberto LLeó, y los del Hospital Clínic de Barcelona Raquel Sánchez Valle y José Luis Molinuevo; así como los Dres. Blennow y Zetterberg (University of Gothenburg, Suecia), referentes mundiales para la investigación de biomarcadores para el Alzheimer. Relacionado

Se trata de un fragmento nuevo, distinto del beta-amiloide, denominado C-terminal, que puede detectarse en el líquido cefalorraquídeo

- Escrito el 18 junio, 2017, 8:12 pm
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Este nuevo marcador cambia su concentración antes de las primeras manifestaciones clínicas de la enfermedad

El hallazgo lo han llevado a cabo un grupo investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante, centro mixto de la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

En la actualidad no existe ningún fármaco que frene el avance de la enfermedad de Alzheimer. En las tres últimas décadas se han ensayado más de 200 fármacos sin resultados positivos. En opinión de los expertos, una de las razones de la falta de eficacia de los fármacos podría deberse a que se están utilizando demasiado tarde, cuando ya hay una gran muerte neuronal, por lo que actuar en los inicios de la esta patología, es fundamental. Y para ello es necesario contar biomarcadores fiables que detecten esta patología cuando se están empezando a producir los primeros cambios en el cerebro, algo que puede ocurrir varias décadas antes de que se manifiesten los primeros síntomas de deterioro cognitivo.

Hasta ahora se había prestado especial atención al péptido beta-amiloide, que se supone causante de la enfermedad y es detectable en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, “su uso como biomarcador se ve comprometido en fases tempranas. Se da la paradoja de que mientras sus niveles están aumentados en el cerebro de los enfermos de Alzheimer, el péptido beta-amiloide no enriquece el líquido cefalorraquídeo en la misma proporción porque queda secuestrado en las placas amiloides. De este modo, el beta-amiloide se usa como marcador para el alzhéimer cuando sus niveles están disminuidos en el líquido cefalorraquídeo pero en fases tempranas es cuestionable interpretar sus cambios”, aclara Javier Sáez Valero, profesor del Área de Bioquímica y Biología Molecular de la UMH, que ha codirigido la investigación.

De ahí que se necesiten otros biomarcadores adicionales para poder realizar un diagnóstico precoz. Por eso, en esta investigación, el equipo de Sáez-Valero se centró en otros fragmentos de la Proteína Precursora del Amiloide (APP) que se generan en paralelo al más conocido beta-amiloide, pero que no presentaran el problema de la agregación en cerebro.

La Proteína Precursora del Amiloide (APP) se encuentra en la membrana de las neuronas y es cortada en distintos puntos por tres enzimas, denominadas secretasas alfa, beta y gamma. La alfa produce fragmentos inocuos, mientras que las otras dos dan lugar a proteínas que se acumulan en el exterior de la célula formando las placas, y que, según la hipótesis amiloide, causan los daños cerebrales. En todos los casos quedan fragmentos C-terminal en el interior de las neuronas, y en estos precisamente se ha fijado el equipo de Sáez-Valero.

“Los fragmentos de C-terminal son los que hemos encontrado de manera inesperada en el líquido cefalorraquídeo. Hasta el momento no se había considerado la posibilidad de que estos fragmentos pudieran evaluarse en el líquido cefalorraquídeo”, explica Javier Sáez-Valero. El trabajo se ha publicado recientemente en Scientific Reports, revista del grupo Nature. En él han participado los doctores García-Ayllón y Lopez-Font y la Licenciada Boix, del grupo de Sáez-Valero.

En esta línea de trabajo, los investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante han demostrado que uno de estos fragmentos terminales de la Proteína Precursora del Amiloide (APP), que se creía que no era estable, sí lo es y además está aumentado en líquido cefalorraquídeo de personas con diagnóstico clínico de Alzheimer, así como en las primeras fases de la enfermedad.

También han comprobado que los niveles de este fragmento están aumentados en el líquido cefalorraquídeo de sujetos con una forma de aparición temprana de Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada. De igual forma se midieron los niveles de este nuevo biomarcador en personas con síndrome de Down, que expresan niveles anormalmente altos del β-amiloide por su trisomía genética, ya que el gen de esta proteína se encuentra en el cromosoma 21 triplicado. En esta población el diagnóstico es genético y definitivo, por lo que es muy útil para corroborar la potencialidad de un biomarcador.

Este es un paso esperanzador, pero los autores del estudio advierten que todavía queda un largo camino de desarrollo antes de poder trasladar sus resultados a la clínica hospitalaria, ya que se deben caracterizarse mejor los nuevos fragmentos de APP y desarrollar protocolos de medida más fáciles y reproducibles que los aplicados en la investigación.

El grupo del investigador Sáez-Valero, también pertenece al Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III para mejorar en la lucha contras las enfermedades neurodegenerativas y neurológicas. La Dra. García-Ayllón pertenece a la Fundación para el Fomento de la Investigación Sanitaria y Biomédica de la Comunitat Valenciana (FISABIO). Además, destacan la colaboración con investigadores clínicos, los Dres. del Hospital Sant Pau de Barcelona Juan Fortea y Alberto LLeó, y los del Hospital Clínic de Barcelona Raquel Sánchez Valle y José Luis Molinuevo; así como los Dres. Blennow y Zetterberg (University of Gothenburg, Suecia), referentes mundiales para la investigación de biomarcadores para el Alzheimer.

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